Con el primer trazado de la ciudad de Santiago, el terreno donde más tarde se levantaría el Palacio Pereira quedó en el límite poniente de la ciudad. Esta manzana fue plantada con viñas y mantuvo su uso agrícola hasta avanzado el siglo XVIII. Hacia 1793 los planos de Santiago muestran por primera vez la manzana dividida en seis solares. En 1872 don Luis Pereira Cotapos, compró la esquina norponiente de este terreno.

Don Luis Pereira era hijo de José Luis Pereira, coronel del Ejército Libertador que se radicó en Chile. Su hijo fue un destacado hombre público, que sirvió los cargos de Diputado, Senador y Ministro de Relaciones Exteriores. Acumuló una considerable fortuna proveniente de explotaciones salitreras y propiedades agrícolas, la cual incrementó con las inversiones hechas en en la Viña Santa Carolina, fundada por él en 1875 y bautizada así en honor a su esposa, Carolina Iñiguez. El proyecto para la construcción del palacio en los terrenos recién adquiridos, fue encargado al arquitecto francés Lucien Henault, de brillante trayectoria en Chile.

Lucien Ambroise Henault llevó a cabo varias de las construcciones más características del Santiago de la segunda mitad del siglo XIX. Entre ellas se cuentan el Congreso Nacional, la Universidad de Chile, la casa del Almirante Blanco Encalada y el Palacio Pereira. Éste último es un edificio de estilo clásico, con elementos del renacimiento francés del siglo XVII, que da cuenta del eclectisismo imperante en la época.

El palacio es un volumen de edificación continua. Se distingue por el acceso, que presenta un doble juego de columnas en sobrerrelieve, -de orden jónico en el primer piso y corintio en el segundo- y un frontón triangular con un motivo decorativo. Este diseño se repite en los módulos de todas las fachadas visibles. La composición de las ventanas diferencia claramente los dos pisos. Mientras arcos de medio punto rematan los vanos de la fenestración del primer piso, -protegida por rejas de fierro fundido de gran belleza y originalidad-, frontones triangulares y en segmento de arco decoran los dinteles de las puertas y ventanas del segundo piso, realzadas por el trabajo de forjas artísticas del balconaje.

En el interior, una galería en forma de cruz latina que remata en un patio, divide el primer piso en cuatro sectores de igual dimensión; ésta se destaca por constituir una solución única en la arquitectura chilena en la segunda mitad del siglo XIX. Tres de los brazos de esta galería tienen cubierta de vidrio sobre estructura metálica, a dos aguas. El brazo no cubierto conduce a un patio interior, alrededor del cual se distribuían las dependencias del servicio. En el primer piso, que albergaba los salones, comedores, biblioteca y sala de música, los paramentos y cielos están decorados con un fino trabajo de yesería. El segundo piso albergaba los dormitorios.

Desde su edificación el palacio ha sufrido transformaciones y daños considerables. Doña Carolina Iñiguez, al parecer, modificó el interior dividiéndolo en varios departamentos y abrió dos nuevas puertas, una por la calle San Martín, y otra por la calle Huérfanos. Posteriormente el edificio estuvo en manos de diversos propietarios, los cuales hicieron serias transformaciones, y desde 1970 en adelante perdió gran parte de sus ricas molduras y pavimentos de mármol. Actualmente pertenece a la constructora Raúl del Río y Cía. y acusa un alto grado de deterioro, encontrándose en muy mal estado de conservación.

El 30 de diciembre del 2011, el Gobierno concretó la compra del Monumento Histórico Palacio Pereira, iniciando con ello el primer paso en la recuperación de este emblemático inmueble del centro de Santiago, que pasará a ser la nueva sede de la DIBAM y el CMN,  principales instituciones que velan por el patrimonio del país.